• Esther Mancheño Maciá, investigadora del CEU-UCH en Elche, analiza cómo el modelo de las células madre podría cambiar la visión del origen del cáncer tradicional e implicaría nuevas vías de investigación en terapia anticancerígena

La experiencia investigadora de la doctora Esther Mancheño en la lucha contra el cáncer se ha centrado en dos ámbitos en los últimos años. A nivel celular, con las Cancer Stem Cells y a nivel de farmacocinética y monitarización de fármacos antitumorales. Este último, dentro del Grupo de Investigación en Farmacia y Nutrición Clínica (UCH-CEU), que dirige la profesora Vanesa Escudero. Según esta experta, que realizó su tesis doctoral en el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH, la investigación con Células Madre Cancerosas (CSC) abre una nueva perspectiva del origen de los tumores. “El hipotético modelo de las células madre que formarían tumores no está del todo esclarecido, existe cierta controversia. Pero, si fuera cierto, cambiaría la visión del origen del cáncer tradicional y podría implicar nuevas vías de investigación en terapia anticancerígena”, advierte. No hay que olvidar que el descubrimiento de las CSC es reciente, ya que fueron identificadas por primera vez en 1997. Las CSC serían responsables del inicio, mantenimiento y expansión de los tumores y cuya resistencia a tratamientos convencionales anticancerígenos explicarían las recurrencias y metástasis. En esta entrevista, Esther aborda cuáles son las perspectivas y futuras terapias de las células madre contra el cáncer.

En relación al origen del cáncer, ¿en qué se diferencia esta nueva teoría de las CSC con respecto a la clásica teoría?

Durante décadas, la teoría estocástica o de evolución clonal del cáncer ha marcado la dirección estratégica de las terapias oncológicas. Esta teoría apunta a las células somáticas maduras, que acumulen al menos 5 mutaciones genéticas a lo largo de los años, como las formadoras de los tumores. No obstante, la incidencia de cáncer durante los primeros años de vida y el hecho de que en el adulto la mayoría de células somáticas diferenciadas son células que no se dividen y las mutaciones suelen aparecer consecuencia de la división, podrían desmontar el modelo. Por otro lado, la teoría indicaba que todas las células del tumor tendrían el mismo potencial para producir tumores. Estudios recientes han demostrado que para poder generar un nuevo tumor en ratones inmunodeprimidos, se requiere trasplantar por lo menos 10.000 células cancerosas.

La teoría de las CSC o de evolución jerárquica propone que no todas las células del tumor son iguales. Sólo unas pocas, con rasgos de célula madre, serían responsables de iniciar y mantener el tumor, situándolas en la parte superior del modelo jerárquico. Sería un proceso similar al ocurrido durante el desarrollo en la formación de los tejidos, con células diferenciadas situadas en la parte inferior del modelo.

Por desgracia, es frecuente que tras un tratamiento oncológico que inicialmente parece funcionar, aparezcan más tarde recidivas o metástasis. La teoría de las CSC sugiere que, en determinados tumores, la quimioterapia convencional no logra alcanzar a las CSC. Sin embargo, sí acabaría con las células diferenciadas o camino de la diferenciación que formarían el grueso del tumor, pero son incapaces de dividirse. Apoyando esto, estudios recientes demuestran que solamente cuando trasplantas CSC aisladas de tumores en animales inmunodeprimidos se generan nuevos tumores.

La nueva visión del origen del cáncer abre nuevas vías de investigación dirigidas directamente al corazón de los tumores, las CSC.

¿Qué diferencias hay entre las células madre normales presentes en los individuos tras el nacimiento y las células madre (CSC) formadoras de tumores?

Ambas poblaciones tienen propiedades similares. Expresan los mismos biomarcadores, comparte activas las mismas vías de señalización implicadas en proliferación/diferenciación (Wnt, Nocth y Sonic hedgehod) y tienen capacidad de migratoria que explicaría las metástasis.  Además, del mismo modo que se obtiene in vitro células madre “normales” de tejido sano, pueden obtenerse CSC a partir de tumores.  A pesar de estas similitudes, las CSC no son exactamente igual a nivel genético siendo también más proliferativas in vitro.  Esto último, lo pude comprobar en mi tesis doctoral, al cultivar in vitro células madre aisladas a partir de tumores cerebrales, como son los glioblastomas, con respecto a cultivos de células madre “normales” aisladas de hipocampo de pacientes adultos. El hipocampo, zona del cerebro relacionada con la memoria y el aprendizaje, representa una zona del encéfalo que contiene células madre neurales activas durante toda la vida.

Algo interesante, que además tienen en común ambas poblaciones, es que poseen activos mecanismos celulares que les permiten escapar de tratamientos de radioterapia, quimioterapia e inmunoterapia. Presentan resistencia a daños electromagnéticos y químicos, sistemas de eliminación de las drogas fuera de la célula activo (transportadores ABC, del inglés ATP-bindinng cassette) y son capaces de escapar del control del sistema inmunitario, evitando así que éste pueda destruirlas. Relacionado con este último punto, una de las líneas de investigación abierta hoy en día en cáncer es justamente la inmunoterapia.

Lo que toda la comunidad científica tiene claro es que resulta vital conocer a fondo las características diferenciales de ambas poblaciones a la hora de establecer futuras dianas terapéuticas.

En los últimos años también han surgido estudios que apuntan en otra dirección y consideran la posibilidad de la desdiferenciación de células somáticas maduras. La desdiferenciación es el proceso por el cual una célula diferenciada vuelve a una etapa de desarrollo anterior. Es decir, es ir como para atrás en el desarrollo, toda célula madura diferenciada proviene de una célula madre y a través de esa desdiferenciación se transforman en células madre. En este sentido, las publicaciones del premio nobel Shinya Yamanaka sobre la producción in vitro de las denominadas células madre inducibles podría apoyar esta teoría. El grupo de Yamanaka fue capaz de generar in vitro células madre manipulando genéticamente células maduras de la piel de pacientes adultos

Futuras terapias con las CSC

En Medicina Oncológica, ¿qué implicaciones tiene sobre nuevas terapias la nueva teoría de las CSC? ¿Cuáles son las perspectivas y futuras terapias de las células madre contra el cáncer?

Las CSC han cambiado drásticamente las posibilidades de curación de tumores resistentes a tratamientos. Poder identificar y orientar la terapia hacia las CSC representa un desafío importante surgiendo numerosos estudios con distintas estrategias.

Por un lado, se trabaja en intentar inhibir la autorrenovación de las CSC actuando sobre vías de señalización activas en estas células como la vía del Notch, Hedgehog y Wnt-b-catennin. Así, por ejemplo, en neuroblastoma, un tipo de cáncer infantil del sistema nervioso, se ha utilizado DECA-14 y rapamicina para inhibir selectivamente la autorrenovación las CSC, sin apenas influir sobre las células madre normales

Otros apuestan por intentar inducir la diferenciación de las CSC presentes en el tumor. Teóricamente, si diferencias a la célula madre transformándola en célula diferenciada, ésta perdería la capacidad de autorrenovación y se detendría el proceso tumoral. En este sentido se prueban compuestos inductores de la diferenciación como el ácido retinoico, proteínas óseas morfogénicas (BMP-4) o sophocarpine, con buenos resultados

Otros grupos de investigación tratan de actúar sobre los sistemas que las CSC poseen para eliminar fármacos antitumorales fuera de la célula (ABC targeting cassette). En esta línea se ha probado con verapamilo, ciclosporina A y MS-209.

La idea de intentar actuar sobre el nicho tumoral cambiando las condiciones microambientales que parecen propiciar la transformación de las células a CSC también es un camino que muchos grupos están explorando.

Y, finalmente, destacamos la inmunoterapia. Mucha de la investigación reciente en cáncer se centra en el papel del sistema inmune en la prevención del cáncer y en la capacidad que poseen las células cancerosas para escapar del control del sistema inmune. Gracias a los esfuerzos, actualmente existen en la clínica tratamientos impresionantes de inmunoterapia con medicamentos dirigidos a los puntos de control inmunitario. Por ejemplo, Antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y de muerte celular programada/ligando-1 (PD-1/PD-L-1) para tumores sanguíenos y melanoma.

Como he comentado anteriormente, algunas CSC además de quimio y radio resistentes pueden esquivar la inmunoterapia gracias a no poseer determinadas proteínas antigénica que les permiten escapar de la muerte mediada por las células del sistema inmune linfocitos T. Además, estas células podrían liberar factores solubles inmunomoduladores (IL-10, IL-3, TGF-b) tornando al microambiente insensible a la acción del nuestro sistema de defensa.

¿Qué otras líneas de investigación están abiertas?

Existen estudios prometedores utilizando varias estrategias de inmunoterapia dirigidas a las CSC en el microambiente tumoral. Así, se trabaja con células T adaptativas (o terapia de linfocitos T con CARS), se investiga con vacunas basadas en un tipo de células del sistema inmunitario denominadas células dendríticas, además de explorar la utilización de virus oncolíticos y fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario.

De cualquier modo, todavía queda camino por recorrer. Muchos de estos tratamientos también afectan a las células madre normales, resulta vital continuar investigando para conocer mejor las propiedades que las diferencian.

Hay algo en lo que todos estamos de acuerdo. Posiblemente, en el futuro, se requiera de una combinación de varias de estas nuevas terapias dirigidas a las CSC combinadas a su vez con las clásicas terapias dirigidas el grueso de los tumores. De este modo quizá, sí sería posible en el futuro poder acabar con cualquier tipo de tumor.

¿De dónde provienen esas CSC?

Nuevamente encontramos cierta controversia en relación al origen. Al principio, los autores se inclinaban ante la idea de que las CSC procedían del remanente de células madre “normales” presentes en los tejidos. Así, se suponía que estas células mantenían un equilibrio entre proliferación y desarrollo de los tumores. Y como consecuencia de la adquisición de daños en el ADN, la balanza lograba inclinarse hacía la aparición de la masa tumoral. Así, por ejemplo, está descrito que las células madre neurales (que expresan el biomarcador de célula madre nestina) son más susceptibles a las mutaciones genéticas.